Детский нейроонколог, один из авторов клинических исследований, рассказал о современных методах лечения онкологических заболеваний
По оценкам ВОЗ, ежегодно у более чем 400 000 детей диагностируется рак. Но сегодня этот диагноз перестал быть приговором благодаря высококвалифицированным врачам, которые находят новые способы борьбы с этими заболеваниями. Эндже Валиахметова, педиатр, детский невролог, кандидат медицинских наук, участница клинических исследований в области детской неврологии, автор более 30 научных статей, рассказала, какие методы лечения существуют на сегодняшний день и как она сама ежеквартально борется за жизни сотен детей и подростков день.
- Энге, онкология - одна из самых сложных областей медицины. Почему вы выбрали этот путь и как выбрали свою профессию?
- На мой выбор повлияло несколько факторов. В школе мне нравились точные предметы. В 9 классе я четко понял, что хочу стать врачом. Во-первых, я принципиально хотел помогать людям, а во-вторых, у моего младшего брата в детстве диагностировали секретирующую герминогенную опухоль головного мозга. И врачи его вылечили! Это воодушевило меня и вселило уверенность в том, что злокачественные опухоли можно победить. Именно тогда я решил поступать в медицинский вуз и подал документы в Башкирский государственный университет на 2 факультета: лечебно-профилактический. Ходила в оба, но выбрала первый.
- Детский рак - давно обсуждаемое явление. Ежегодно во всем мире от этой болезни умирает более 100 000 детей. Почему вы решили работать именно с этой категорией пациентов?
- Как я уже сказал, я почти сразу понял, что хочу лечить злокачественные новообразования. С 3-го курса была членом научного кружка по онкологии и оперативной хирургии, опубликовала несколько статей, в том числе статью о разработке методов лечения лимфомы Ходжкина. В университете у меня была дилемма, какую специальность выбрать: онкологию или гематологию. Сложность с выбором заключалась в том, что для того, чтобы стать онкологом, нужно было записаться на практику по онкологии, а для того, чтобы стать гематологом, нужно было пройти практику по внутренним болезням и пройти профессиональную переподготовку по гематологии. Однажды моя знакомая, которая была ординатором по детской хирургии, сказала, что в отделении детской онкологии в РДКБ не хватает специалистов, и пригласила меня к себе. Я пошла и поняла, что хочу работать с детьми.
Рак называют чумой 21 века. В чем причина заболевания, как оно протекает у детей, и следует ли считать заболевание приговором – даже после ремиссии все-таки может наступить рецидив?
Все виды рака основаны на генетических изменениях. Злокачественные новообразования представляют собой патологию клеточного генома. Важнейшую роль играют спорадические, то есть ненаследственные генетические мутации, возникающие преимущественно под влиянием факторов внешней среды, на их долю приходится до 70% причин детских опухолей. Встречаются семейные формы заболевания – до 20% случаев. При таком варианте генетические причины заболевания могут быть как врожденными, так и вызванными факторами окружающей среды. И, наконец, наследственные, передающиеся по наследству мутации, предрасполагающие к развитию онкологических заболеваний, на их долю приходится около 10% всех опухолей у детей. Но диагностированный рак у ребенка – это не приговор. Благодаря развитию современной медицины, методов диагностики и лечения до 80% детей с онкологией удается не только спасти, но и добиться стойкой ремиссии на годы и десятилетия.
- Кстати, о методах лечения. Вы были первым врачом в стране, назначившим таргетные препараты пациентам с глиомами зрительного тракта. Что это такое и каковы результаты на данный момент?
- Таргетные препараты – это препараты, воздействующие не только на саму опухоль, но и на отдельные метастазы. То есть они блокируют конкретную молекулу, вызвавшую развитие опухоли. В 2015 году исследователи установили, что одним из движущих механизмов образования доброкачественных глиом является формирование химерного гена BRAF-KIAA1549, другим механизмом, приводящим к развитию опухоли, является наличие мутации V600E в гене BRAF. Продукт экспрессии химерного гена BRAF-KIAA1549 представляет собой специфический белок, участвующий во внутриклеточном сигнальном пути RAS-RAF-MEK-ERK, специфическом каскаде реакций с участием множества различных белков. Был изготовлен ингибитор, то есть блокатор одного из них, а именно МЭК. Ген BRAF является компонентом сигнального пути MAPK. Подавляющее большинство мутаций в гене BRAF вызывают конституциональную активацию киназы таким образом, что активность в несколько сотен раз превышает нормальную. Терапевтическая роль ингибиторов BRAF установлена только в опухолевых клетках с мутациями в гене BRAF V600. Когда в 2016 году была опубликована первая статья об успешном применении ингибитора MEK траметиниба у ребенка с доброкачественной глиомой зрительного нерва, мы с коллегами знали, что нам нужно попробовать этот подход, поскольку пациенты с глиомами низкой степени злокачественности встречаются очень часто. Имеются также публикации об успешном применении ингибиторов BRAF у детей. Конечно, с этим диагнозом они могут жить долго, но высока вероятность повторных прогрессий в течение жизни. Использование лекарств может помочь расширить терапевтические возможности, улучшить выживаемость без прогрессирования и сохранить неврологическую и зрительную функцию.
Научная группа в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. В 2018 году Дмитрий Рогачева провела первые в нашей стране молекулярно-генетические исследования по поиску химерного транскрипта BRAF-KIAA1549 у пациентов с глиомами зрительного тракта. По результатам этих исследований и после бесчисленных консультаций я действительно первым в стране начал назначать таргетные препараты пациентам с глиомами зрительного пути. Первоначально препараты назначались больным с продолжающимся ростом, затем стало ясно, что таргетные препараты необходимы не только при прогрессировании заболевания, но и в самом начале лечения. Это дает более высокие шансы на бессобытийную выживаемость как у пациентов со злокачественными глиомами, так и у пациентов с доброкачественными глиомами.
- С помощью этой терапии вы помогли нескольким сотням пациентов. У некоторых из них почти не было шансов, потому что у них были диагностированы редкие формы заболевания. Можно ли это считать профессиональной победой?
- Несомненно. Я лечил 390 человек только с глиомами зрительного тракта, а также десятки пациентов с опухолями зародышевых клеток головного мозга, злокачественными глиомами, другими доброкачественными глиомами, эмбриональными опухолями. У одного из моих пациентов была диагностирована метастатическая глиома зрительного пути в возрасте трех месяцев. Это был трудный случай. После четырех линий химиотерапии опухоль продолжала развиваться, кроме того, малыш плохо переносил лечение, начал болеть инфекционными заболеваниями.
Обратите внимание: DMX находится в больнице на аппарате жизнеобеспечения после сердечного приступа..
В его опухолевой ткани был обнаружен химерный ген BRAF-KIAA1549, и мы назначили таргетную терапию. Сначала мы не думали, что лечение поможет, но уже на первом контрольном МРТ мы увидели значительное уменьшение опухоли, которое сохраняется и сегодня, после трех лет приема препарата. При этом ребенок живет дома, не находится постоянно в стационаре.Благодаря дополнительному назначению препарата бевацизумаб к стандартному темозоломиду при злокачественных глиомах удалось добиться стойкой длительной ремиссии как минимум у трех пациентов, поверьте, это победа для такого диагноза. Эти пациенты до сих пор живы. Благодаря назначению таргетных препаратов также удалось помочь большему количеству детей с редчайшей опухолью – диффузной лептоменингеальной глионейрональной опухолью. Своей победой считаю достижение длительной бессобытийной выживаемости у девочки со злокачественной глиомой. Более пяти лет в ремиссии, посещает школу, уроки музыки и танцев, радуется жизни.
- Вы описали этот свой опыт в двух статьях «Лечение детской глиобластомы комбинацией олапариба и темозоломида» и «Диффузная лептоменингеальная опухоль глионейрона у детей: два клинических случая успешной таргетной терапии»? Эти работы вызвали серьезный резонанс в профессиональном сообществе врачей!
- Да дело в том, что выживаемость детей со злокачественными глиобластомами редко превышает 18 месяцев, особенно при обширном поражении головного мозга. Опухолевой материал этого больного был отправлен за границу для молекулярно-генетического исследования, и по результатам исследования к стандартному лечению темозоломидом был добавлен таргетный препарат. Через 2 года я связалась с заведующей лабораторией, где проводилось исследование, и, узнав, что девочка продолжает жить без прогрессирования заболевания, предложила мне опубликовать этот случай. После публикации статьи мне написали врачи из США с вопросом о дозировке таргетного препарата, врачи из Бразилии написали, что у них был аналогичный пациент с такими же молекулярно-генетическими отклонениями, я помог им подобрать дозировку таргетного препарата препарат, основанный на моем опыте, написали те же японские исследователи, которые планировали проспективное клиническое испытание с препаратом из той же фармакологической группы.
Диффузная лептоменингеальная глионейронная опухоль — крайне редкое заболевание, которое было выделено в отдельную нозологическую единицу только в 2016 г. Имеются данные в виде опубликованных статей о том, что основными молекулярными маркерами DLGO являются химерный ген BRAF-KIAA1549 и мутация в BRAF. Ген V600E. Но опубликованных статей по лечению не было. Как только мы опубликовали статью, мне написали несколько ученых из Канады, США, Японии с вопросами и поздравлениями.
- В качестве ведущего детского онколога НМИЦ имени Бурденко вы решили задачу учета первичных больных, впервые создали базу данных наиболее частых опухолей головного мозга у детей. Почему это было важно?
- По приезду в НМИЦ нейрохирургии им. Бурденко я понял, что есть проблема с регистрацией пациентов с определенными диагнозами. Сначала я создал базу первичных пациентов с информацией о них за год. Идея хорошая, но такая база только решала очень простые вопросы, больше относящиеся к эпидемиологии, но не решала серьезных научных задач: анализировать результаты лечения на такой базе было невозможно. Поэтому было принято решение создать базу данных наиболее часто встречающейся опухоли головного мозга у детей, пилоидной астроцитомы зрительного тракта - лечение и ведение больных с этим диагнозом является самой большой проблемой детской нейроонкологии. Был исследовательский проект по глиомам зрительного пути, в котором я был основным участником.
На основании анализа данных из этой базы данных опубликован ряд статей: «Глиомы глазных путей, ассоциированные с нейрофиброматозом I типа у детей», «Глиомы глазных путей у детей: диэнцефальная кахексия», «Глиомы глазных путей у детей: прогностическое значение» факторы, оценка ответа и роль двухкомпонентной химиотерапии». В этих работах были найдены ответы на важные вопросы, касающиеся данной нозологии, а именно: более низкая бессобытийная и общая выживаемость у детей с диэнцефальной кахексией полихимиотерапии глиом зрительного пути не отличаются при назначении сразу после операции или при выявлении продолженного роста опухоли.
- Вы продолжили изучение этой темы в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, который является одним из лидеров молекулярной диагностики гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний. То есть вы не только практикующий врач, но и ученый?
- Если вы хотите решить определенные задачи в своей практике, вам не обойтись без исследовательской деятельности. В центре бурно развивалась нейроонкология. Мне было очень интересно. В 2020 году я устроилась в центр научным сотрудником, работая в составе нейрогруппы в рамках телемедицины. Кроме того, я участвовал в создании базы данных по глиомам низкой степени злокачественности, опухолям сосудистых сплетений, утвердил тему своей докторской диссертации «Опухоли сосудистых сплетений головного мозга у детей и подростков”.
- Да, по теме вашего творчества опубликовано пять статей, в том числе в зарубежных изданиях. Это заболевание все еще исследуется?
- Для любого онкологического заболевания важен поиск новых методов лечения, так как опухолевые клетки «привыкают» к существующим вариантам лечения, что затрудняет терапию и снижает шансы на излечение. В самом начале своего научного пути я занимался только ретроспективными исследованиями, чуть позже – проспективными. Проведение клинических исследований помогает ответить на многие вопросы, на которые вы не можете ответить как простой врач, так как больше полагаетесь на опыт, чем на анализ. Но уже имея на руках результаты научной работы, можно проводить более эффективное лечение.
- Как исследователь вы сделали ряд важных медицинских открытий, например, нашли оптимальное количество необходимых сеансов химиотерапии - ранее это оспаривалось. Как ваше исследование и опубликованные данные повлияли на качество помощи детям, больным раком?
- В своей дипломной работе я проанализировал результаты лечения различных гистологических вариантов опухолей сосудистых сплетений у детей. Основные выводы, которые были сделаны, заключаются в следующем: радикальное удаление опухоли достоверно улучшает прогноз у больных раком хориоидеи независимо от наличия или отсутствия мутаций в гене TP53, но прогноз даже при полном удалении опухоли у больных с мутации в гене TP53, остается менее благоприятным по сравнению с пациентами без мутаций.
Но самым важным открытием, на мой взгляд, было то, что вы уже упомянули в своем вопросе: мы доказали, что схема химиотерапии, состоящая не менее чем из шести курсов, является наиболее оптимальной и позволяет значительно увеличить общую и бессобытийную выживаемость пациентов. Химиотерапия по этому режиму показывает преимущества как у пациентов с мутациями в гене TP53, так и у пациентов без таковых. Кстати, к такому же выводу параллельно пришли исследователи, проводившие международное проспективное многоцентровое исследование. Они опубликовали свои данные в 2022 году, мы — чуть раньше, в 2021-м.
- Да, общение между коллегами вашего профиля просто необходимо на международном уровне. Кстати, насколько мне известно, Вы регулярно посещаете Международный симпозиум по детской нейроонкологии и другие международные конференции. Какие из них вы считаете наиболее важными и знаковыми?
- Правильно, я довольно много участвую в международных конференциях. Важно делиться своими знаниями и опытом, а также учиться у коллег и обогащать их знания. Международный симпозиум по детской нейроонкологии, на мой взгляд, самый престижный. Я участвовал в ней дважды: в 2018 и 2020 годах. Эта встреча объединяет лучших специалистов в области исследования, лечения и реабилитации детей и молодежи с опухолями центральной нервной системы. Больше всего коллег заинтересовали мои доклады «Отдаленное влияние химиотерапии первой линии винкристином и карбоплатином на глиомы зрительного пути», а также «Диффузная лептоменингеальная глионейронная опухоль (ДЛГО) у детей: различные клинические проявления» и результаты”.
Также принимала участие в нейрохирургической конференции 46th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery с докладом о результатах хирургического лечения глиом зрительного пути «Роль хирургии при глиомах зрительного пути у детей. Опыт Национального исследовательского центра нейрохирургии им акад. Н.Н. Бурденко», вызвавшие широкую дискуссию. Без обмена знаниями и опытом прогресс невозможен или очень медленен, а в вопросах спасения жизни людей время имеет первостепенное значение.
- Какие цели вы ставите перед собой сейчас? Являются ли они более научными или практичными?
- Врач может вылечить сотни пациентов за свою карьеру, а клинический исследователь может вылечить тысячи по всему миру благодаря распространению информации о своих открытиях. Я хотел бы продолжать свою научную деятельность, развиваться, углублять, расширять, совершенствовать свои знания, двигаться вперед и продолжать помогать людям. Нет ничего более значимого, чем видеть улыбки детей, которых тебе удалось спасти!
Больше интересных статей здесь: Новости.
Источник статьи: Детский врач-нейроонколог, один из авторов клинических исследований, рассказала о современных методах лечения онкологических заболеваний.